• Успехи в терапии болезни Виллебранда


    J. BATLLE, * М. S. NOYA, * P. GIANGRANDE и М. F. LOPEZ-FERNANDEZ*

    *Servicio de Hematologia y Hemoterapia, Комплексо Хоспиталарио Джуан Каналеджо, A Coruna, Испания; Departamento de

    Medicina, Факултад де Медисина, Universidad de Сантьяго-де-Компостела, Испания; и Оксфордский гемофилийный центр,

    Оксфорд, Великобритания




    Резюме. Болезнь Виллебранда (фВБ) - очень общее аутосомно наследуемое кровоточащее нарушение, вызванное количественным дефицитом или качественным структурным дефектом фактора Виллебранда (фВФ). Два основных терапевтических выбора доступны для лечения спонтанных кровоточащих эпизодов и для профилактики кровотечения: десмопрессин (DDAVP) и заместительная терапия с плазменными продуктами. DDAVP - альтернативное лечение для большинства пациентов с типом 1 фВБ. У больных с типом 3 болезни и для большинства субъектов с типом 2 болезни, только один DDAVP является неэффективным или противопоказанным, и обычно необходимо переключиться на плазменные концентраты, содержащие оба фактора VIII (ФVIII) и фВФ. Концентраты, подвергнутые вирусидальной обработке (например, обработке растворителем / детергентом) во время изготовления, должны всегда использоваться в предпочтении криопреципитата. Рекомбинантный концентрат фВФ теперь проходит предклиническое развитие, и предварительные данные после его воздействия на нескольких животных моделях предполагают, что он обладает хорошей гемостатической функцией и может корректировать кровотечение при фВБ. Хотя лечение фВБ является относительно простым (предполагая даже доступ к основным лабораторным средствам обслуживания), фактический диагноз часто далек от правильного, и пациенты должны быть хорошо характеризованы фенотипично, чтобы определить лечение для различных типов и подтипов болезни. Вероятно, разумно направить образцы для характеристики в экспертные лаборатории.


    Ключевые слова: концентраты, терапия, болезнь Виллебранда.



    Введение


    Болезнь Виллебранда (фВБ) - общее наследственное кровоточащее нарушение, вызванное количественными или качественными расстройствами фактора Виллебранда (фВФ), липкого гликопротеида, обычно находимого в плазменных, эндотелиальных клетках, субэндотелиальном пространстве, мегакариоцитах и тромбоцитах [1,2]. фВФ участвует в обоих и первичном и вторичном гемостазе. фВФ способствует спайке тромбоцитов к пострадавшему субэндотелию и участвует в скоплении тромбоцитов, особенно при состояниях высоких ломающих воздействий. Он также служит как защитный курьер для плазменного фактора VIII (ФVIII). Поэтому дефекты фВФ при фВБ могут вызвать кровотечение и выражены фенотипично низкими плазменными уровнями активности коагулянта VIII (FVIII:C) и длительным временем кожного кровотечения (BT), по крайней мере в наиболее тяжелых и клинически очевидных случаях. Симптомы кровотечения обычно умеренные и характеризуются длительным просачиванием после незначительной и крупной операции и кровотечениями, относящимися к слизистой оболочке, такими как носовое кровотечение и меноррагия. Только некоторые из более серьезно задействованных пациентов имеют кровотечение в мягкие ткани, такие как мышечные гематомы, и гемартрозы. Рождение ребенка часто является причиной для беспокойства, особенно в послеродовом периоде.

    Пациенты с фВБ представляют гетерогенную группу с различными фенотипами и с клиническими симптомами, которые различаются по серьезности. фВБ классифицируется на три различных типа и четыре подтипа (Таблица 1) [3]. Несколько проб фВФ используются в диагнозе фВБ и ее подтипов, но ни одна из них не является чувствительной и специфично достаточной для надежного диагноза.

    Десмопрессин (1-deamino-8-D-arginine вазопрессин; DDAVP) и полученные из плазмы концентраты фактора коагуляции, которые содержат оба и ФVIII и фВФ, - основные средства, используемые для лечения спонтанного кровотечения и для предотвращения кровотечение во время хирургических процедур [4]. В замещающем материале нет никакого четкого отношения между содержанием ФVIII и фВФ, плазменными уровнями, достигнутыми после вливания, и клинической эффективностью. Кроме того, это - все еще противоречивый вопрос: измерение или ФVIII, или фВФ в терапевтических продуктах или в плазме пациента лучше коррелирует с серьезностью клинического кровотечения и эффективностью лечения. Кроме того, подтипы фВБ отвечают по-разному на лечение. Добавочное или альтернативное лечение включает тромбоцитарные концентраты, синтетические ингибиторы фибринолиза и оральные оэстроген-прогестогенные препараты, полезные в некоторых клинических ситуациях [4].


    Таблица 1. Классификация болезни Виллебранда.


    Тип Описание

    1 Частичный количественный дефицит фВФ

    2 Качественный дефицит фВФ

    2A Снижена зависимая от тромбоцитов функция фВФ, с несостоятельностью высоко молекулярных весовых мультимеров (HMWM)

    2B Увеличена фВФ зависимая от тромбоцитов функция фВФ, с несостоятельностью HMWM

    2M Снижена зависимая от тромбоцитов функция фВФ, с наличием всех размеров мультимеров фВФ

    2N Снижена родственность фВФ для ФVIII

    3 Полный дефицит фВФ


    Адаптировано из [3].



    Десмопрессин


    Это средство - синтетический аналог антидиуретического гормона вазопрессина. DDAVP относительно недорог и не несет никакого риска для передачи содержащихся в крови инфекционных агентов [5]. Когда применяется здоровым добровольцам или пациентам с умеренной формой гемофилии и фВБ, DDAVP увеличивает VIII и фВФ скоротечно, высвобождая эти белки от участков хранения (эндотелиальных Weibel-Palade органов) в плазму [6]. Это – хорошо переносимое и удобное гемостатическое лекарственное средство, которое может использоваться при многих клинических состояниях с геморрагическим диатезом. Когда влито внутривенно более чем 20-30 минут в дозе 0.3 mg кг-1 разбавленного в 50-100 мл солевого раствора, можно ожидать, что DDAVP увеличит измерения плазменных уровней VIII и фВФ в 3-5 раз выше основных уровней в течение 30 мин. В общем, высокие концентрации ФVIII-фВФ длятся в плазме по крайней мере 8-10 час. Пациенты с начальными плазменными уровнями измерений ФVIII-фВФ в диапазоне 10-20 МЕ dL-1 или более с большей вероятностью достигнут пост-DDAVP уровней, достаточных для гемостаза. Вливания могут повторяться каждый 12-24 часа, если необходимо. Пациенты с фВБ, леченные неоднократно с помощью DDAVP, становятся менее отзывчивыми к терапии (тахифилаксия), хотя эта проблема менее частая и менее заметная, чем у пациентов с гемофилией [4,5]. Это лекарственное средство также доступно в концентрированных формах для подкожного и интраназального применения (в дозах 0.3 mg кг-1 и 300 mg, соответственно), которое может быть удобно для домашнего лечения.


    Показания для использования DDAVP


    Последовательная реакция обычно замечена в данном пациенте в различных случаях, хотя есть значительная норма неудачи, связанная с этой терапией. Поэтому рекомендуется, чтобы индивидуальная реакция на DDAVP была оценена в индивидуальных потенциальных пациентах во время диагноза [4]. DDAVP должен считаться как альтернативное лекарственное средство для пациентов типа 1 с нормальным внутритромбоцитным содержанием фВФ, потому что уровни ФVIII и фВФ повышаются до нормальных, и время кровотечения (BT) часто исправляется с помощью DDAVP. Слабая и коротко-длительная реакция замечена у пациентов с типом 1 фВБ с низким тромбоцитным фВФ. В типе 2A фВБ уровни ФVIII:C обычно увеличиваются с DDAVP, но BT сокращено только у нескольких пациентов [7]. Слабая реакция была бы предсказана в типе 2M, потому что фВФ дисфункционален в этом подтипе. Однако, это - общий случай, что некоторые пациенты могут извлекать выгоду в случаях избирательной хирургической операции. В типе 2N фВБ, уровни ФVIII:C увеличиваются после DDAVP в течение относительно короткого времени в плазме пациентов, потому что эффект стабилизации фВФ на ФVIII снижен вследствие расстройства в связующей стороне ФVIII и фВФ [8]. Пациенты с типом 3 фВБ обычно неотзывчивы только к DDAVP.


    Побочные эффекты и спорные исходы DDAVP


    Побочные эффекты DDAVP включают покраснение, умеренную тахикардию и головную боль, относящиеся к вазомоторным эффектам лекарственного средства. Они могут часто минимизироваться просто замедлением скорости внутривенного вливания. Гипонатраемия и перегрузка объема вследствие антидиуретического эффекта DDAVP относительно редки, если жидкое введение - не чрезмерно в течение лечения [5].


    Беременность. DDAVP имеет небольшое или не имеет окситосиальное действие, и он использовался успешно и без побочных реакций в течение раннего периода беременности у больных с фВБ с низкими уровнями ФVIII, чтобы предотвратить кровотечение во время инвазивных диагностических процедур, таких как хориальное осуществление выборки villus и amniocentesis. Его можно также давать в послеродовое время, как только пуповина была зажата.


    Тип 2B фВБ. Использование DDAVP в этом подтипе остается спорным [9,10]. Многие авторы полагают, что он противопоказан в типе 2B фВБ из-за переходного появления тромбоцитопении [4]. Другие думают, что не все 2B пациенты имеют фВФ с той же самой степенью увеличенной близости к GPIb рецептору тромбоцита, и он может помочь тем, у кого менее увеличена близость. Есть признак, что пост-DDAVP тромбоцитопения в типе 2B фВБ не связана с потреблением тромбоцита. Наиболее вероятно, лечение DDAVP могло бы быть испытано благополучно у больных с умеренной формой, чтобы уменьшить тромбоцитопению, в отобранных клинических ситуациях, таких как профилактика кровотечения в течение операции или удаления зубов. Поэтому есть некоторая логика в выборе, чтобы использовать концентраты ФVIII-фВФ у больных с заметно сниженным количеством тромбоцитов.


    Использование у детей. Несколько случаев водной интоксикации и приступов были описаны, главным образом у маленьких детей, которые получали близко повторные вливания [11]. Большинство авторов не рекомендует использование DDAVP у детей возрастом менее 3 года.


    Тромботический риск. Даже притом, что никакие эпизоды тромбоза не были сообщены у пациентов с фВБ, леченых с DDAVP, этот состав должен использоваться с предостережением у пожилых пациентов с сердечно-сосудистой болезнью, потому что инфаркт миокарда и удар произошли у нескольких леченых пациентов с гемофилией и ураемией [12,13]. Это могло быть связано с переходным появлением в плазме ультрабольших мультимеров фВФ, полученных из эндотелиальных клеток, и которые могут стимулировать скопление тромбоцитов в состояниях стресса в стенозированных артериях.


    Добавочная терапия при фВБ


    Несколько средств полезны для лечения оральных или локализованных кровотечений в доступных местах или в особых клинических ситуациях, хотя несколько управляемых исследований показало их дополнительную пользу [4,5].


    Антифибринолитические аминокислоты. Эпсилон-аминокапроновая кислота (50-60 мг кг - 1 каждые 4-6 ч) и транексаминовая кислота (20-25 мг кг - 1 каждый 8-12 ч) может применяться орально, внутривенно или местно. В управлении менее тяжелых форм относящегося к слизистой оболочке кровотечения, особенно в носоглотке, желудочно-кишечных и мочеполовых трактах, они могут быть достаточными управлять кровотечением. Более часто, они предписаны как дополнения к заместительной терапии с DDAVP и плазменными продуктами во время незначительной и крупной операции.


    Оэстрогены, синтетический или натуральный. Оэстрогены увеличивают плазменные уровни фВФ, но реакция переменная и непредсказуема, и поэтому эти препараты широко не используются для терапевтических целей. Оральные противозачаточные средства, содержащие синтетический оэстроген и прогестоген могут быть очень полезны в снижении серьезности меноррагии у женщин с фВБ, даже у тех, которые имеют тяжелый тип 3. Уровни ФVIII и фВФ значительно не изменяются этим лечением, и верится, что их эффективность относится к благоприятным эффектам на эндометрий, то есть сокращению наличия кровеносных сосудов, которое делает менее вероятным серьезное кровотечение во время менструации.


    Фибриновые клеи. Фибриновые клеи могут также помочь в достижении местного гемостаза.


    Замещающие терапии: показания и дозировки


    В то время как большинство пациентов с фВБ могут лечиться успешно DDAVP и/или добавочными терапиями, меньшинство (приблизительно 15 %) пациентов будут требовать заместительную терапию с концентратом фактора коагуляции. Лечение с полученными из плазмы продуктами крови, содержащими и ФVIII и фВФ, представляют альтернативное лечение, когда кровотечение встречается (или когда лечение необходимо, чтобы предотвратить кровотечение) у субъектов, не отвечающих на DDAVP. ФVIII и фВФ может быть влиты как свежая замороженная плазма (FFP), но большие требуемые объемы строго ограничивают ее использование. Криопреципитат содержит приблизительно в 5-10 раз большее количество ФVIII и фВФ, чем FFP. Криопреципитат, применяемый каждый 12-24 часа, нормализуют плазменные уровни VIII и останавливает или предотвращает кровотечение при фВБ, являясь основой лечения в течение многих лет. Однако, вирусидальные методы не применялись в прошлом к криопреципитату, который поэтому должен быть расценен как перенос маленького, но определенного риска для передачи переносимых кровью инфекционных агентов [14]. Поэтому вирусно-инактивированные концентраты ФVIII-фВФ должны считаться как альтернативные продукты крови.


    Недавнее лабораторное изучение продемонстрировало, что вирусная фотоинактивация FFP с methylene blue (МБ) и соответствующий криопреципитат, полученный из инактивированной FFP, заканчивается потерей 23%, 13% и 3% для ФVIII, фВФ:RCo и фВФ:Ag, соответственно, без модификации мультимерной структуры фВФ [15]. Соответственно, в странах, испытывающих недостаток экономических ресурсов для получения других концентратов, криопреципитаты МБ могли быть полезны для терапии фВБ. Однако, эти результаты ждут подтверждения эффективности на клиническом уровне. В отличие от лечения МБ, уровни активности фВФ и фВФ:Ag - намного ниже в криопреципитате, полученном от растворитель / детергент (SD) - обработанная объединенная плазма, типично показывая отсутствие мультимеров фВФ самого высокого молекулярного веса. Поэтому криопреципитат SD менее подходит для лечения фВБ [16].


    Некоторые коммерчески доступные концентраты, которые демонстрировали эффективность в предотвращении или остановке кровотечения, были экстенсивно оценены [4,17-22]. Один пастеризован и содержит относительно большие количества (приблизительно в 2-3 раза больше в терминах МЕ) ФVIII:C, чем ристосетин кофактора фВФ (фВФ:Rco). Другой содержит сходные относительные количества ФVIII:C и фВФ:RCo. Два вирусидальных метода, SD и нагревание при высокой температуре, включены в производственный шаг. Другие вирусно-инактивированные концентраты ФVIII-фВФ успешно использовались у пациентов с фВБ, но клиническое испытание более ограничено. Концентраты ФVIII очень высокой чистоты, полученные иммунородственной хроматографией с моноклональными антителами, содержат очень маленькое количество фВФ, и доступные приготовления рекомбинантного ФVIII не содержат вообще. Поэтому они являются неподходящими для использования при типах 2N [8] и 3 фВБ, потому что плазменный период полураспада влитого ФVIII:C является коротким (1 час или меньше), вследствие отсутствия его носителя - фВФ и в концентратах и в плазме пациентов с фВБ.

    Недавно, очищенный хроматографией концентрат, особенно богатый в фВФ, но с низким содержанием ФVIII (меньше чем 10 МЕ относительно активности фВФ), названный фВФ очень высокой чистоты (VHP), также был оценен [20]. Этот концентрат был клинически эффективен, когда тестировался у нескольких пациентов с типом 3 фВБ. Эффективность и безопасность теперь оцениваются в большем ряде пациентов. Вливание концентрата VHP-фВФ поднимает плазменный уровень уровней фВФ немедленно, но повышение ФVIII задерживается в зависимости от продукции и выпуска эндогенного ФVIII. При использовании этого продукта для острого кровотечения или экстренной операции необходимо дать концентрат ФVIII в то же самое время, чтобы достигнуть надежного уровня ФVIII в течение первых 12-24 часов.


    Таблица 2 указывает наиболее рекомендуемые дозы для контроля предотвращения кровотечения [4]. Так как ФVIII:C у пациентов с фВБ имеет более длинный период полураспада чем у больных с гемофилией А (24-26 против 12-14 ч), вливание единственной суточной дозы обычно достаточно, чтобы достичь и поддержать адекватные плазменные уровни для лечения спонтанных кровоточащих эпизодов и предотвратить чрезмерное кровотечение, пока заживление не завершится, в зависимости от места и обширности операции. Плазменный период полураспада фВФ:RCo - намного короче, чем таковой у ФVIII:C (6-8 против 24-26 ч), но снова однодневная доза достаточна, хотя иногда интервалы лечения должны быть приспособлены к клинической ситуации. Доза для детей должна быть увеличена приблизительно на 20%-25% по сравнению со взрослыми из-за более низкого vivo воздоровления. Как грубое руководство, такое приращение обычно даст результат в плазменном уровне фВФ:RCo - 80-120 U dL-1 или выше.


    Нет единого времени о лучшем параметре для контроля заместительной терапии. Некоторые исследователи полагают, что он не является обычно фактически необходимым для проведения любых лабораторных испытаний, чтобы контролировать заместительную терапию у больных со спонтанными кровоточащими эпизодами, рекомендуя для хирургических процедур измерения ФVIII:C каждый 12 часов в день операции и затем каждый 24 час. Реакция ФVIII:C может быть предсказана на основе фармакокинетических данных, указывая, что 1 МЕ кг -1 увеличит плазменные уровни ФVIII:C приблизительно на 2 Е dL-1 (1.5 Е dL-1 у детей). Если концентрат маркирован потенцией в терминах содержания фВФ:RCo, это может использоваться для контроля фВФ, хотя это более сложно измерить в клинических условиях. У больных с некоторыми различными подтипами (2A, 2M, 2B) основные уровни ФVIII могут быть нормальны, в то время, как только уровень фВФ:RCo снижен. В таких случаях, конечно, желательно также контролировать уровень фВФ:RCo. Остается продемонстрировать, докажут ли более новые лабораторные измерения, такие как колагенно-связанная проба, более простое использование и более прогнозируемый результат [23].


    Таблица 2. Дозировки и плазменные уровни коагулянтной активности ФVIII (VIII:C) или фВФ:RCo, рекомендованные для больных с фВБ при лечении концентратами VIII-фВФ.

    Тип кровотечения Доза (МЕ кг -1) Количество вливаний Плазменные уровни


    Крупная операция 40-60 Один раз в день > 50 МЕ dL -1 до полного заживления, в зависимости от типа операции

    Незначительная операция 30-60 Один раз в день или через день > 30 МЕ dL -1 до полного заживления, в зависимости от типа операции

    Удаление зубов 20-30 Единичное > 30 МЕ dL -1 для по крайней мере 12 часов

    Спонтанные кровоточащие эпизоды 20-30 Единичное > 30 МЕ dL -1


    Заявленные дозировки должны быть расценены только как обеспечение общего руководства и должны быть приспособлены в индивидуальных пациентах согласно соответствующему фармакокинетическому изучению. Адаптировано от Mannucci [4].



    Контроль BT обычно не является необходимым. Удлиненный BT часто не нормализован или даже сокращен у больных, леченных концентратами ФVIII-фВФ. Имеется обилие испытаний, которые продемонстрировали, что крупные хирургические процедуры могут быть проведены успешно, и что спонтанные кровоточащие эпизоды управляются после вливания концентратов ФVIII-фВФ, даже без или частичной коррекции BT. Анализатор функции тромбоцитов (PFA100; Dade-Behring, Liederbach, Германия) - новое устройство, которое показало себя полезным как проверочный инструмент для фВБ, но оказалось не подходящим для контроля заместительной терапии, наиболее вероятно, из-за его преобладающей чувствительности к тромбоцитной перегородке фВФ.

    В относительно редких случаях, в которых BT остается длительным и кровотечение не управляется, тромбоцитарные концентраты (данные немедленно после ФVIII-фВФ - содержащих препаратов, в дозах тромбоцитов 4-5 х 10 11) могут быть очень полезны, особенно у больных с типом 3 фВБ для управления кровотечений [24]. Гемостатическая эффективность переливания нормальных тромбоцитов - вероятно вследствие того, что эти перелитые клетки транспортируют фВФ к актуальным участкам сосудистого повреждения.


    Лечение желудочно-кишечного кровотечения


    Желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение обычно должно лечиться более настойчиво и с большими дозами продукта. Особая проблема создается пациентами с фВБ и связана с желудочно-кишечной анкиодиспласией, которые часто требуют многочисленных приемов в больнице при ЖК кровотечении, нуждаясь в массивных переливаниях эритроцитарной массы, концентратов ФVIII-фВФ и плазмы. Управление этих пациентов, таким образом, является очень трудным, и альтернативным лечением, которое должно использоваться, является: операция, электрокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, склерозирующая терапия, артериография с эмболизацией, иммуноглобулинами и оэстрогенами. Однако, нет отдельной методики лечения, которая была бы универсально успешной во всех случаях. Ранняя заместительная терапия кажется важной для успеха [25]. Профилактическое лечение с концентратами может иметь пользу при повторяющемся кровотечении, наблюдаемом у некоторых пациентов с анкиодиспласией и фВБ. Недавно было предположено, что аналог соматостатина (Octreotide; Sandostatin, Novartis, Швейцария) может помочь, хотя это наблюдение нуждается в дальнейшем подтверждении для большого количества пациентов [26]. Наше испытание двух подобных случаев, в которых мы использовали соматостатин у двух пациентов с типом 2B фВБ и анкиодиспласией и тяжелым повторным ЖК кровотечением, было отрицательным.


    Лечение в течение беременности и родов


    Отсутствует доказательство, что фВБ, даже тяжелый тип 3, связан со сниженной способностью к зачатию, или что самопроизвольные аборты являются более частыми, чем у обычных женщин [27,28]. В течение нормальной беременности уровни фВФ и ФVIII имеют тенденцию повышаться спонтанно при типах 1 и 2 фВБ. Уровни начинают повышаться в десятой неделе беременности, хотя повышение особенно отмечено в третьем триместре. Профилактическое назначение фВФ обычно не требуется для спонтанных влагалищных родов у женщин с типами 1 и 2 фВБ. В противоположность, кровотечение во время родов и в ранний послеродовый период происходит часто при типе 3 фВБ из-за несостоятельности любого физиологического повышения в плазменном уровне фВФ, и таким образом, заместительная терапия обычно требуется.

    Распространенность первичных (< 24 ч) и вторичных (> 24 ч) послеродовых кровотечений по оценкам должна быть между 13%-29% и 22%-29% соответственно. Однако, никакая надежная корреляция не была сообщена между активностью фВФ, уровнем ФVIII:C, BT в термине и риске кровотечения во время или после родов. Однако, некоторые авторы полагают, что уровни ФVIII:C - лучший показатель риска для кровотечения в течение родов и послеродового периода. Риск для кровотечения минимален, когда уровни ФVIII:C выше чем 40 Е dL -1, но он может быть значительным, когда они ниже чем 20 МЕ dL -1. Уровни ФVIII:C должны быть проверены за несколько дней перед рождением и также в течение 1-2 недель впоследствии, так как плазменные уровни могут падать быстро, и отсроченное кровотечение может произойти. В случае последнего, может быть необходимо применить DDAVP во время родов, особенно в случаях кесарева сечения и в течение 2-3 дней после того. Тщательный хирургический гемостаз наряду с эффективным утробным сокращением обычно компенсирует длительный BT [4]. Благоразумно дать профилактическое лечение в течение конечной стадии родов для предупреждения эпизиотомии, которая может быть связана с чрезмерным кровотечением; доза 40-80 МЕ кг -1 должна удовлетворить. Режимом лечения, подходящим для послеродовой профилактики, было бы 20-40 МЕ кг -1 концентрата ФVIII-фВФ один раз в день или через день сроком на 1-7 дней.

    Тромбоцитопения может развиться или стать ухудшенной у беременных пациентов с типом 2B фВБ, но неясно, усиливает ли низкое количество тромбоцитов риск значительного кровотечения.


    Лечение пациентов с allo-антителами к фВФ


    Allo-антитела анти-фВФ развиваются после многократных переливаний у 10%-15% пациентов с типом 3 фВБ [29]. Вливание концентратов фВФ в таких случаях может не только быть неэффективно, но может также вызывать после вливания анафилактическую реакцию из-за формирования иммунных комплексов, которые активизируют дополнительную систему. Эти реакции могут быть угрозой для жизни. Есть маленький опыт в управлении этих пациентов с агентами, другими чем концентраты ФVIII-фВФ, хотя плазменный обмен и плазменная иммуноадсорбция были испытаны. Большие дозы или рекомбинантный ФVIII, полностью лишенный фВФ, применяемые непрерывным внутривенным вливанием, как было сообщено, должны иметь некоторый успех, при этом не было последующей анафилактической реакции. Имеется также некоторый ограниченный клинический опыт по использованию рекомбинантного активизированного фактора VIIa для этих пациентов, который предполагает, что он может иметь некоторую пользу в контролировании кровотечения [4].


    Рекомбинантный фВФ: предклиническое развитие


    Клиническая эффективность полученных из плазмы комплексных концентратов ФVIII-фВФ часто неудовлетворительна, потому что неумышленная протеолитическая деградация в течение производственного процесса вызывает недостаточный гемостатический эффект их наиболее активных высоко-молекулярных весовых мультимеров. Напротив, рекомбинантный фВФ (рфВФ), который в настоящее время получен при высокой выработке в клетках яичника китайского хомяка и секретирован в обусловленную питательную среду под брожением перфузии в 'безбелковой' питательной среде, имеет высоко-молекулярные весовые мультимеры очень высокой структурной целостности [30]. Функциональный анализ показал, что рфВФ вызывает RcoF-опосредованное скопление тромбоцитов, взаимодействие коллагена и закрепление ФVIII, и спайку тромбоцита-коллагена под напряжением. Вливание фВФ-дефицитным животным рфВФ корректировало концентрацию фВФ и уменьшало потерю крови, впоследствии стабилизируя эндогенны

    Ответить Подписаться