• Болезнь Виллебранда: все еще интригующее нарушение в эру молекулярной медицины

    Haemophilia (2002), 8, 292-300
    © 2002 Blackwell Science Ltd

    von Willebrand disease: still an intriguing disorder in the era of molecular medicine (Болезнь Виллебранда: все еще интригующее нарушение в эру молекулярной медицины)

    F. RODEGHIERO Отделение гематологии, Центр гемофилии и тромбоза, больница Сан Bortolo, Vicenza, Италия

    Резюме. Болезнь Виллебранда (фВБ) - отдельное очаговое нарушение, следующее из дефицита фактора Виллебранда (фВФ): мультимерного мультифункционального белка, вовлеченного в спайку тромбоцита и единство тромбоцита-тромбоциту в высоко напряженных сосудах, и в защиту от протеолиза и направление циркулирующего фактора VIII (ФVIII) к поврежденному месту. фВБ - наиболее частое кровоточащее нарушение, с оцененной распространенностью в общем населении 1 %. Почти все эти случаи представлены частичным количественным дефицитом фактора Виллебранда (фВФ) (тип 1 фВБ). Тип 1 передается как аутосомно доминирующая черта с чрезвычайно переменной пенетрантностью и экспрессивностью. Согласованное число распространенности случаев со значительными кровоточащими симптомами, требующими некоторую форму лечения, - приблизительно 100 случаев из миллиона. Среди этих случаев, больше чем 70-80 % представлены типом 1 и отвечают на воздействие deamino-D-arginine вазопрессином (DDAVP; десмопрессин). Остальные случаи представлены типом 2 фВБ (качественный), некоторые из которых требуют заместительного лечения. Только 3-5 случаев из миллиона являются результатом полного дефицита фВФ в плазме и тромбоцитах из-за рецессивного наследования двух дефектных alleles. Эти случаи могут иметь тяжелые кровоточащие эпизоды и могут требовать частого заместительного лечения. Молекулярное основание типа 2 (missense мутация в функциональных областях подгруппы фВФ) и типа 3 (отсутствие или большое удаление) весьма хорошо понято. Напротив, молекулярное основание для большинства случаев типа 1 остается в значительной степени неизвестным, и много генетических факторов (например, группа крови ABO) и факторы окружающей среды или косвенные факторы (например, возраст, стресс, лекарства, беременность и воспаление) добавлены к генетическому фону, определенному геном фВФ, чтобы произвести непрерывный спектр от нормального до умеренного для случаев типа 1. Чрезвычайно трудно сделать ясное различие между случаями умеренного типа 1 и нормальными людьми из-за широкого 'нормального' диапазона лабораторных измерений (например, длина времени кровотечения, и уровни фВФ и ФVIII) и симптомов кровотечения. Молекулярное тестирование бесполезно в этой ситуации, и только хорошее собирание анамнеза и повторное лабораторное тестирование измерений, связанных с фВФ, в propositus, и его/ее члены семейства могут помочь в клиническом диагнозе, хотя неточно. Эта трудная задача - главная цель этого обзора, который нацелен на приведение в готовность врача к сбалансированному подходу, который должен учесть оба момента: и риск недо - и переоценного диагноза этого частого нарушения и неизбежной продукции множества ложно положительных и ложных отрицательных случаев.

    Ключевые слова: нарушения свертываемости крови, болезнь Виллебранда, фактор Виллебранда.

    Введение

    С проектом человеческого генома почти заканчивают, мы вошли в постгеномную эру, с возможностью клонирующихся генов (включая таковые из системы свертывания), чтобы понять как функция белков основана на их структуре. Есть даже возможность введения определенных модификаций в некоторые белковые функции. Этот прогресс уже принес выгоды для пациентов с гемостатическими или тромботическими нарушениями, в терминах новых диагностических и терапевтических вмешательств, включая трансплантацию гена. Несмотря на эти захватывающие успехи, 75 лет, начиная с идентификации болезни Виллебранда (фВБ) Эриком фон Виллебрандом, ее диагноз и лечение остаются интригующими.

    Почему так? Основная причина - то, что, хотя фактор Виллебранда (фВФ) является продуктом отдельного гена, он подвергнут точно настроенному регулированию чрезвычайно комплексным интерактивным механизмом, который является чувствительным к влиянию многих факторов окружающей среды и генетических эффектов вне гена фВФ. Это мультигенное, мультифакториальное регулирование создает спектр серьезности болезни в пределах от тривиальных кровоточащих симптомов до кровотечений с угрозой жизни, даже в пределах того же самого семейства. Действительно, эта ситуация различается с гемофилией А и Б, для которых определенные лабораторные и молекулярные диагностические тесты являются доступными, но и близкие отношения существуют, такие как клиническая серьезность между отдаленным прогнозом и фактическими уровнями фактора VIII (ФVIII) или фактора IX (ФIX). Кроме того, принимая во внимание, что при гемофилии доступна строгая доза - кривая реакции между клинической эффективностью и количеством замещенного отсутствующего свертывающего фактора, при фВБ все еще неясно, какое измерение в плазме пациента и/или терапевтических продуктах лучше коррелирует с клинической серьезностью и эффективностью лечения, ситуация далее осложнена реакциями на лечение различных подтипов фВБ.

    Главная цель этого краткого обзора - сосредоточиться на диагностической дилемме, с которой сталкивается практикующий врач, когда пациент с кровоточащими симптомами, предполагающими фВБ, просит об установлении диагноза и наследования. Действительно, нет сомнения, по крайней мере для тяжелых или промежуточных форм гемофилии, выгоды от раннего или даже дородового диагноза далеко перевешивают социальное и личное бремя, будучи 'промаркированными' генетической болезнью. Однако, это - не всегда тот случай с таким гетерогенным и частым нарушением, как фВБ. В этом случае, в рассмотрение должны браться несколько дополнительных аспектов, относящихся к лучшим интересам пациента и общему социальному бремени, подразумеваемого этим высоко распространенным нарушением. Мы только кратко упомянем патофизиологическое и молекулярное основание фВФ и фВБ, таким образом, ограничивая обсуждение до аспектов, относящихся к нашей компетенции. Для более всестороннего понимания читателю предлагаются несколько обновленных обзоров [1-10].

    Патофизиологический фон

    фВФ синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Основной продукт гена фВФ, расположенного в хромосоме 12p13.2, является аминокислотным белком 2813, включающим сигнальный пептид 22 аминокислот (также называемый препептидом), большой пропептид 741 аминокислот (также называемый пропептидом), и зрелой молекулы фВФ, содержащей 2050 аминокислот. Соответственно, используются различные термины препро-фВФ, профВФ и зрелая фВФ молекула, чтобы ссылаться к этим предшественникам. Следуя недавно предложенной стандартной спецификации [11], нумерация начинается от первой аминокислоты сигнального пептида, таким образом, 764 - первая аминокислота зрелого белка. Различные белковые области, соответствующие четырем типам повторных областей (D1, D2, D', D3, A1, A2, A3, D4, B, C1, C2) cDNA, являются ответственными за различные закрепленные функции молекулы. Функциональный фВФ - результат упорядоченной внутриклеточной обработки, ведущей к хранению и/или секреции гетерогенного множества мультимерных мультиобластных гликопротеидов, все вместе упоминаемых как фВФ. Очищенный фВФ, визуализируемый электронной микроскопией, появляется или как нитевидная структура с диаметром 2-3 нм и длиной до 1300 нм, близкой к диаметру тромбоцитов, или как свободно намотанная молекула с диаметром 2-300 нм [12].
    Ответить Подписаться